Indledning
I farmaceutisk forstand refererer et renrum til et rum, der opfylder GMP's aseptiske specifikationer. På grund af de strenge krav til opgraderinger af produktionsteknologi i produktionsmiljøet er laboratorierenrum også kendt som "vogter af high-end produktion".
1. Hvad er et rent rum
Et renrum, også kendt som et støvfrit rum, bruges normalt som en del af professionel industriel produktion eller videnskabelig forskning, herunder fremstilling af lægemidler, integrerede kredsløb, CRT-, LCD-, OLED- og micro LED-skærme osv.
Et renrum er designet til at opretholde ekstremt lave niveauer af partikler, såsom støv, luftbårne organismer eller fordampede partikler. Specifikt har et renrum et kontrolleret kontamineringsniveau, som er specificeret af antallet af partikler pr. kubikmeter ved en bestemt partikelstørrelse.
Et renrum kan også henvise til ethvert givet indeslutningsrum, hvor der er truffet foranstaltninger til at reducere partikelforurening og kontrollere andre miljøparametre såsom temperatur, fugtighed og tryk. I farmaceutisk forstand er et renrum et rum, der opfylder kravene i GMP-specifikationerne defineret i GMP aseptiske specifikationer. Det er en kombination af teknisk design, fremstilling, efterbehandling og driftskontrol (kontrolstrategi), der kræves for at omdanne et almindeligt rum til et renrum. Renrum anvendes i mange industrier, hvor små partikler kan have en negativ indvirkning på produktionsprocessen.
Rene rum varierer i størrelse og kompleksitet og er meget udbredt i industrier som halvlederproduktion, lægemidler, bioteknologi, medicinsk udstyr og biovidenskab, samt kritisk procesproduktion, der er almindelig inden for luftfart, optik, militær og energiministeriet.
2. Udviklingen af renrum
Det moderne renrum blev opfundet af den amerikanske fysiker Willis Whitfield. Whitfield designede det originale design til renrummet i 1966, da han var ansat hos Sandia National Laboratories. Før Whitfields opfindelse stødte tidlige renrum ofte på problemer med partikler og uforudsigelig luftstrøm.
Whitfield designede renrummet med en konstant og strengt filtreret luftstrøm for at holde rummet rent. De fleste af de integrerede kredsløbsproduktionsfaciliteter i Silicon Valley blev bygget af tre virksomheder: MicroAire, PureAire og Key Plastics. De fremstillede laminære flowenheder, handskerum, renrum og luftbrusere samt kemiske tanke og arbejdsbænke til "vådproces"-konstruktion af integrerede kredsløb. De tre virksomheder var også pionerer inden for brugen af teflon til luftpistoler, kemiske pumper, skrubbere, vandpistoler og andet udstyr, der var nødvendigt til produktion af integrerede kredsløb. William (Bill) C. McElroy Jr. fungerede som teknisk leder, tegnerumsleder, QA/QC og designer for de tre virksomheder, og hans designs tilføjede 45 originale patenter til datidens teknologi.
3. Principper for renrumsluftstrømning
Rene rum kontrollerer luftbårne partikler ved hjælp af HEPA- eller ULPA-filtre, der anvender laminære (envejsstrømning) eller turbulente (turbulente, ikke-envejsstrømning) luftstrømningsprincipper.
Laminære eller envejs-luftstrømssystemer leder filtreret luft i en konstant strøm nedad eller vandret til filtre placeret på væggen nær renrumsgulvet eller recirkuleres gennem hævede perforerede gulvpaneler.
Laminære luftstrømningssystemer bruges typisk i over 80 % af renrumsloftet for at opretholde en konstant luftmængde. Rustfrit stål eller andre ikke-afgivende materialer bruges til at konstruere laminære luftstrømningsfiltre og hætter for at forhindre overskydende partikler i at trænge ind i luften. Turbulent eller ikke-ensrettet luftstrømning bruger laminære luftstrømningshætter og ikke-specifikke hastighedsfiltre til at holde luften i renrummet i konstant bevægelse, dog ikke i samme retning.
Ru luft forsøger at opfange partikler, der måtte være i luften, og drive dem ned på gulvet, hvor de kommer ind i filteret og forlader renrumsmiljøet. Nogle steder tilføjer man også vektorrenrum: luft tilføres i rummets øverste hjørner, vifteformede HEPA-filtre anvendes, og almindelige HEPA-filtre kan også bruges med vifteformede lufttilførselsudtag. Returluftudtag er placeret nederst på den anden side. Forholdet mellem højde og længde i rummet er generelt mellem 0,5 og 1. Denne type renrum kan også opnå renlighed i klasse 5 (klasse 100).
Rene rum kræver meget luft og har normalt en kontrolleret temperatur og luftfugtighed. For at reducere omkostningerne ved at ændre den omgivende temperatur eller luftfugtighed recirkuleres omkring 80 % af luften (hvis produktegenskaberne tillader det), og den recirkulerede luft filtreres først for at fjerne partikelforurening, samtidig med at den passende temperatur og luftfugtighed opretholdes, før den passerer gennem renrummet.
Luftbårne partikler (forurenende stoffer) svæver enten rundt. De fleste luftbårne partikler bundfælder sig langsomt, og bundfældningshastigheden afhænger af deres størrelse. Et veldesignet luftbehandlingssystem bør levere frisk og recirkuleret filtreret ren luft til renrummet sammen og føre partikler væk fra renrummet sammen. Afhængigt af driften recirkuleres luften, der tages fra rummet, normalt gennem luftbehandlingssystemet, hvor filtre fjerner partikler.
Hvis processen, råmaterialerne eller produkterne indeholder meget fugt, skadelige dampe eller gasser, kan denne luft ikke recirkuleres tilbage til rummet. Denne luft udledes normalt til atmosfæren, og derefter suges 100 % frisk luft ind i renrumssystemet og behandles, før den kommer ind i renrummet.
Mængden af luft, der kommer ind i renrummet, kontrolleres strengt, og mængden af luft, der udledes, kontrolleres også strengt. De fleste renrum er tryksatte, hvilket opnås ved at komme ind i renrummet med en højere lufttilførsel end den luft, der udledes fra renrummet. Højere tryk kan forårsage, at luft lækker ud under døre eller gennem de uundgåelige små revner eller huller i ethvert renrum. Nøglen til et godt renrumsdesign er den korrekte placering af luftindtag (tilførsel) og udstødning (afkast).
Ved indretning af et renrum bør placeringen af indblæsnings- og udstødningsgitter (retur) prioriteres. Indblæsnings- (loft-) og returgitter (på et lavere niveau) bør placeres på modsatte sider af renrummet. Hvis operatøren skal beskyttes mod produktet, skal luftstrømmen være væk fra operatøren. Den amerikanske FDA og EU har meget strenge retningslinjer og grænser for mikrobiel kontaminering, og plenumrum mellem luftbehandleren og ventilatorfilterenheden samt klæbemåtter kan også anvendes. Til sterile rum, der kræver klasse A-luft, er luftstrømmen fra top til bund og er ensrettet eller laminar, hvilket sikrer, at luften ikke er forurenet, før den kommer i kontakt med produktet.
4. Kontaminering af renrummet
Den største trussel mod kontaminering i renrum kommer fra brugerne selv. Inden for medicinal- og farmaceutisk industri er bekæmpelse af mikroorganismer meget vigtig, især mikroorganismer, der kan afgives fra huden og aflejres i luftstrømmen. Undersøgelse af den mikrobielle flora i renrum er af stor betydning for mikrobiologer og kvalitetskontrolpersonale for at evaluere de skiftende tendenser, især til screening af lægemiddelresistente stammer og forskning i rengørings- og desinfektionsmetoder. Den typiske renrumsflora er hovedsageligt relateret til menneskelig hud, og der vil også være mikroorganismer fra andre kilder, såsom fra miljøet og vand, men i mindre mængder. Almindelige bakterieslægter omfatter Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium og Bacillus, og svampeslægter omfatter Aspergillus og Penicillium.
Der er tre vigtige aspekter ved at holde et rent rum rent.
(1). Renrummets indre overflade og dets interne udstyr
Princippet er, at materialevalg er vigtigt, og daglig rengøring og desinfektion er endnu vigtigere. For at overholde GMP og opnå renlighedsspecifikationer skal alle overflader i renrummet være glatte og lufttætte og ikke producere deres egen forurening, dvs. ingen støv eller snavs, korrosionsbestandige, lette at rengøre, ellers vil det give plads til mikrobiel reproduktion, og overfladen skal være stærk og holdbar og må ikke revne, knække eller bule. Der findes en række forskellige materialer at vælge imellem, herunder dyre dagadpaneler, glas osv. Det bedste og smukkeste valg er glas. Regelmæssig rengøring og desinfektion bør udføres i overensstemmelse med kravene til renrum på alle niveauer. Hyppigheden kan være efter hver operation, flere gange om dagen, hver dag, med et par dages mellemrum, en gang om ugen osv. Det anbefales, at operationsbordet rengøres og desinficeres efter hver operation, at gulvet desinficeres hver dag, at væggen desinficeres hver uge, og at rummet rengøres og desinficeres hver måned i henhold til renrumsniveauet og de fastsatte standarder og specifikationer, og at der føres registre.
(2). Kontrol af luft i renrum
Generelt er det nødvendigt at vælge et passende renrumsdesign, udføre regelmæssig vedligeholdelse og foretage daglig overvågning. Der skal lægges særlig vægt på overvågning af flydende bakterier i farmaceutiske renrum. De flydende bakterier i rummet ekstraheres af en flydende bakterieprøvetager for at udtrække en vis mængde luft i rummet. Luftstrømmen passerer gennem en kontaktskål fyldt med et specifikt dyrkningsmedium. Kontaktskålen vil indfange mikroorganismerne, og derefter placeres skålen i en inkubator for at tælle antallet af kolonier og beregne antallet af mikroorganismer i rummet. Mikroorganismer i det laminære lag skal også detekteres ved hjælp af den tilsvarende flydende bakterieprøvetager i det laminære lag. Arbejdsprincippet ligner det for rumprøvetagning, bortset fra at prøvetagningspunktet skal placeres i det laminære lag. Hvis der kræves trykluft i det sterile rum, er det også nødvendigt at udføre mikrobiel testning på trykluften. Ved hjælp af den tilsvarende trykluftdetektor skal trykluftens lufttryk justeres til det passende område for at forhindre ødelæggelse af mikroorganismer og dyrkningsmedier.
(3). Krav til personale i renrum
Personale, der arbejder i renrum, skal regelmæssigt trænes i teorien om kontamineringskontrol. De går ind og ud af renrummet gennem sluser, luftbrusere og/eller omklædningsrum, og de skal bære specielt designet tøj til at dække huden og naturligt forekommende forurenende stoffer på kroppen. Afhængigt af renrummets klassificering eller funktion kræver personalets tøj muligvis kun simpel beskyttelse såsom laboratoriekitler og hætter, eller det kan være fuldt dækket og ikke blotlægge nogen hud. Renrumstøj bruges til at forhindre partikler og/eller mikroorganismer i at frigives fra bærerens krop og forurene miljøet.
Renrumstøj må ikke frigive partikler eller fibre for at forhindre forurening af miljøet. Denne type personalekontaminering kan reducere produkters ydeevne i halvleder- og medicinalindustrien, og det kan f.eks. føre til krydsinfektion mellem medicinsk personale og patienter i sundhedssektoren. Beskyttelsesudstyr til renrum omfatter beskyttelsesbeklædning, støvler, sko, forklæder, skægbeskyttere, runde hatte, masker, arbejdstøj/laboratoriekitler, kitler, handsker og fingerbeskyttere, ærmer samt sko- og støvleovertræk. Den anvendte type renrumstøj bør afspejle renrummet og produktkategorien. Lavniveau-renrum kan kræve specielle sko med helt glatte såler, der ikke kan modstå støv eller snavs. Af sikkerhedsmæssige årsager må skoenes såler dog ikke forårsage en glidefare. Renrumstøj er normalt påkrævet for at komme ind i renrummet. Enkle laboratoriekitler, hovedbeskyttere og skoovertræk kan bruges til klasse 10.000-renrum. Til klasse 100-renrum kræves heldækkende kropsindpakninger, beskyttelsesbeklædning med lynlås, beskyttelsesbriller, masker, handsker og støvleovertræk. Derudover bør antallet af personer i renrummet kontrolleres med et gennemsnit på 4 til 6 m2/person, og operationen bør være skånsom, så store og hurtige bevægelser undgås.
5. Almindeligt anvendte desinfektionsmetoder til renrum
(1). UV-desinfektion
(2). Ozondesinfektion
(3). Gassterilisering Desinfektionsmidler omfatter formaldehyd, epoxyethan, peroxyeddikesyre, carbolsyre og mælkesyreblandinger osv.
(4) Desinfektionsmidler
Almindelige desinfektionsmidler omfatter isopropylalkohol (75%), ethanol (75%), glutaraldehyd, chlorhexidin osv. Den traditionelle metode til desinfektion af sterile rum i kinesiske farmaceutiske fabrikker er at bruge formaldehydfumigering. Udenlandske farmaceutiske fabrikker mener, at formaldehyd har en vis skade på menneskekroppen. Nu bruger de generelt glutaraldehyd-sprøjtning. Desinfektionsmidlet, der anvendes i sterile rum, skal steriliseres og filtreres gennem en 0,22 μm filtermembran i et biologisk sikkerhedsskab.
6. Klassificering af renrum
Renrum klassificeres efter antallet og størrelsen af tilladte partikler pr. luftvolumen. Store tal som "Klasse 100" eller "Klasse 1000" refererer til FED-STD-209E, som angiver antallet af tilladte partikler på 0,5 μm eller større pr. kubikfod luft. Standarden tillader også interpolation; for eksempel opretholdes SNOLAB for et renrum i klasse 2000. Diskrete lysspredningsluftpartikeltællere bruges til at bestemme koncentrationen af luftbårne partikler, der er lig med eller større end en specificeret størrelse på et specificeret prøvetagningssted.
Decimalværdien refererer til ISO 14644-1-standarden, som specificerer den decimale logaritme for antallet af partikler på 0,1 μm eller større, der er tilladt pr. kubikmeter luft. For eksempel har et renrum i ISO klasse 5 et maksimum på 105 partikler/m3. Både FS 209E og ISO 14644-1 antager, at der er en logaritmisk sammenhæng mellem partikelstørrelse og partikelkoncentration. Derfor findes der ikke en partikelkoncentration på nul. Nogle klasser kræver ikke testning for bestemte partikelstørrelser, fordi koncentrationen er for lav eller for høj til at være praktisk mulig, men sådanne blindværdier bør ikke betragtes som nul. Da 1 m3 er cirka 35 kubikfod, er de to standarder nogenlunde ækvivalente, når man måler 0,5 μm partikler. Almindelig indeluft er cirka klasse 1.000.000 eller ISO 9.
ISO 14644-1 og ISO 14698 er ikke-statslige standarder udviklet af Den Internationale Standardiseringsorganisation (ISO). Førstnævnte gælder for renrum generelt; sidstnævnte for renrum, hvor biokontaminering kan være et problem.
Nuværende regulerende myndigheder omfatter: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (tidligere standard, stadig i brug). Drug Quality and Safety Act (DQSA) blev etableret i november 2013 for at håndtere dødsfald og alvorlige bivirkninger som følge af lægemiddelblandinger. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) fastlægger specifikke retningslinjer og politikker for formuleringer til mennesker. 503A overvåges af autoriseret personale (farmaceuter/læger) af statslige eller føderalt autoriserede myndigheder. 503B vedrører outsourcing-faciliteter og kræver direkte tilsyn af en autoriseret farmaceut og behøver ikke at være et autoriseret apotek. Faciliteter opnår licenser gennem Food and Drug Administration (FDA).
EU's GMP-retningslinjer er strengere end andre retningslinjer og kræver, at der opnås partikeltællinger i renrum, både under drift (under produktion) og i hvile (når der ikke finder produktion sted, men rumaggregatet er tændt).
8. Spørgsmål fra laboratorienybegyndere
(1). Hvordan går man ind i og ud af renrummet? Personer og varer går ind og ud gennem forskellige ind- og udgange. Personer går ind og ud gennem sluser (nogle har luftbrusere) eller uden sluser og bærer beskyttelsesudstyr såsom hætter, masker, handsker, støvler og beskyttelsestøj. Dette er for at minimere og blokere partikler, der medbringes af personer, der går ind i renrummet. Varer går ind i og ud af renrummet gennem godskanalen.
(2). Er der noget særligt ved renrumsdesign? Valget af byggematerialer til renrum bør ikke generere partikler, så en samlet epoxy- eller polyurethanbelægning til gulve foretrækkes. Der anvendes sandwichskillevægge og loftspaneler i poleret rustfrit stål eller pulverlakeret blødt stål. Retvinklede hjørner undgås ved hjælp af buede overflader. Alle samlinger fra hjørne til gulv og hjørne til loft skal forsegles med epoxyfugemasse for at undgå partikelaflejring eller -dannelse ved samlingerne. Udstyret i renrum er designet til at generere minimal luftforurening. Brug kun specialfremstillede mopper og spande. Møbler til renrum bør også være designet til at generere minimale partikler og være lette at rengøre.
(3). Hvordan vælger man det rigtige desinfektionsmiddel? Først bør der udføres en miljøanalyse for at bekræfte typen af forurenede mikroorganismer gennem miljøovervågning. Det næste trin er at bestemme, hvilket desinfektionsmiddel der kan dræbe et kendt antal mikroorganismer. Før der udføres en kontakttidsdødelighedstest (reagensglasfortyndingsmetode eller overfladematerialemetode) eller AOAC-test, skal de eksisterende desinfektionsmidler evalueres og bekræftes som egnede. For at dræbe mikroorganismer i et renrum er der generelt to typer rotationsmekanismer for desinfektionsmidler: ① Rotation af et desinfektionsmiddel og et sporicid, ② Rotation af to desinfektionsmidler og et sporicid. Efter at desinfektionssystemet er bestemt, kan en bakteriedræbende effektivitetstest udføres for at danne grundlag for valget af desinfektionsmidler. Efter at have gennemført den bakteriedræbende effektivitetstest kræves en feltstudietest. Dette er et vigtigt middel til at bevise, om rengørings- og desinfektions-SOP'en og den bakteriedræbende effektivitetstest af desinfektionsmidlet er effektive. Med tiden kan der opstå tidligere uopdagede mikroorganismer, og produktionsprocesser, personale osv. kan også ændre sig, så rengørings- og desinfektionsprocedurer skal gennemgås regelmæssigt for at bekræfte, om de stadig er gældende i det nuværende miljø.
(4). Rene gange eller beskidte gange? Pulvere såsom tabletter eller kapsler er rene gange, mens sterile lægemidler, flydende lægemidler osv. er beskidte gange. Generelt er farmaceutiske produkter med lavt fugtindhold såsom tabletter eller kapsler tørre og støvede, så der er en større mulighed for betydelig krydskontamineringsrisiko. Hvis trykforskellen mellem det rene område og gangen er positiv, vil pulveret slippe ud fra rummet ind i gangen og derefter sandsynligvis blive overført til det næste renrum. Heldigvis understøtter de fleste tørre præparater ikke let mikrobiel vækst, så som en generel regel fremstilles tabletter og pulvere i rene gangfaciliteter, fordi mikroorganismer, der flyder i gangen, ikke kan finde et miljø, hvor de kan trives. Det betyder, at rummet har et negativt tryk til gangen. For sterile (forarbejdede), aseptiske eller lav biobyrde og flydende farmaceutiske produkter finder mikroorganismer normalt støttekulturer, hvor de kan trives, eller i tilfælde af sterile forarbejdede produkter kan en enkelt mikroorganisme være katastrofal. Derfor er disse faciliteter ofte designet med beskidte gange, fordi hensigten er at holde potentielle mikroorganismer ude af renrum.
Udsendelsestidspunkt: 20. feb. 2025